近年來，國內(nèi)醫(yī)藥投融資陷入“漸凍癥”，但漸凍癥（肌萎縮側(cè)索硬化，ALS）藥物研發(fā)卻正在解凍。

3月下旬，神濟(jì)昌華宣布SNUG01——全球首款以TRIM72為靶點(diǎn)的基因治療藥物在美國獲批臨床試驗(yàn)，這是去年至今，第4款在海外有臨床進(jìn)展的國產(chǎn)漸凍癥藥物。

在全球已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的7000多種罕見病里，漸凍癥不是最罕見的，但算上英國科學(xué)家霍金、中國創(chuàng)業(yè)者蔡磊，它的明星病友可能是最多的。此前，曾有資深的神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家高度評價(jià)蔡磊，稱他“把漸凍癥藥物研發(fā)的進(jìn)程向前推動了至少10年”。

其中，神濟(jì)昌華就是在蔡磊見證下不斷成長的一家藥企。一位“名人”科學(xué)顧問委員會委員，一款全球首創(chuàng)靶點(diǎn)的基因藥物，聽起來非常勵志，但神濟(jì)昌華CEO彭林告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，這并不是個(gè)一蹴而就的故事。

神濟(jì)昌華CEO彭林 圖片來源：受訪者提供

200年上市4款藥，漸凍癥藥物研發(fā)存在三座大山

從最早發(fā)現(xiàn)漸凍癥的時(shí)間算起，過去200年里全球醫(yī)學(xué)專家對這一疾病的突破還相對有限。

1824年，一個(gè)肌肉無力的男孩成為人類歷史上第一個(gè)被記載下來的漸凍癥患者，之后，科學(xué)家用了50年才將其正式命名為“肌萎縮側(cè)索硬化癥”，產(chǎn)業(yè)界用了170多年才研發(fā)出第一款藥物。截至目前，全球共有4款漸凍癥藥物獲批，但它們只能有限延緩疾病進(jìn)展，無法治愈患者。

圖片來源：每經(jīng)記者根據(jù)公開資料制圖

攻克漸凍癥為什么那么難？彭林認(rèn)為，這與漸凍癥的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。作為成年人最常見的運(yùn)動神經(jīng)元疾病之一，漸凍癥患者的典型癥狀包括肌肉無力與萎縮等，根本原因在于位于大腦皮層和脊髓中的上下運(yùn)動神經(jīng)元進(jìn)行性退化和死亡。

通俗地說，患者的大腦像一個(gè)指揮中心，不斷發(fā)出指令，但脊髓這條“高速公路”卻因神經(jīng)元的退化變得坑洼不平，神經(jīng)元也無法再將指令以及一些特殊的營養(yǎng)物質(zhì)順利送達(dá)肌肉這個(gè)“工人”，因此肌肉收不到正常指令無法正常工作，最終逐漸萎縮。

彭林告訴記者，要想改變這一局面，必須將藥物送入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。然而，血腦屏障是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的重要保護(hù)屏障，大部分藥物無法高效通過它。因此，一款想要保護(hù)大腦或脊髓中的神經(jīng)元或其他細(xì)胞的漸凍癥藥物，既需要找到真正對因的靶點(diǎn)、找到能高效透過血腦屏障的遞送載體，還要構(gòu)建合適的動物疾病模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

“這是漸凍癥藥物研發(fā)的三座大山，也折磨了賈教授好久?！迸砹痔岬降馁Z教授，是神濟(jì)昌華創(chuàng)始人兼科學(xué)委員會主席賈怡昌，他的另一個(gè)身份是清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院長聘教授、清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院現(xiàn)任副院長。

2013年，賈怡昌還是清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院的副教授，正在為一組實(shí)驗(yàn)苦惱。當(dāng)時(shí)，課題組建立了一個(gè)帶有FUS（ 融合肉瘤基因）突變的漸凍癥基因敲入小鼠疾病模型。據(jù)推算，小鼠應(yīng)該在半年左右就開始表現(xiàn)出類似漸凍癥患者的癥狀，然而，經(jīng)過一年半的時(shí)間，這些小鼠仍然活蹦亂跳，并未表現(xiàn)出明顯的疾病癥狀。

隨后，課題組分別在果蠅、巴馬豬上進(jìn)行了類似的實(shí)驗(yàn)，為何果蠅和巴馬豬發(fā)病了而小鼠沒有？為了回答這個(gè)問題，課題組歷經(jīng)10年，最終發(fā)現(xiàn)小鼠脊髓中的運(yùn)動神經(jīng)元內(nèi)存在一個(gè)名為TRIM72的基因，其高表達(dá)有效阻止了小鼠發(fā)病，去除該基因的高表達(dá)后，小鼠最終出現(xiàn)了漸凍癥的疾病癥狀。

回過頭看，這個(gè)研究解決了“動物模型”和”靶點(diǎn)”兩大難題，加上AAV（腺相關(guān)病毒載體）基因遞送系統(tǒng)的日益成熟，直接促成了神濟(jì)昌華2021年成立以及后續(xù)SNUG01的優(yōu)化與開發(fā)。

圖片來源：受訪者提供

研發(fā)漸凍癥藥物，找到患者和合適的CRO都是挑戰(zhàn)

從原理看，SNUG01是以重組腺相關(guān)病毒9型(rAAV9)為載體，通過鞘內(nèi)注射（IT）的方式，將人源TRIM72基因靶向遞送至神經(jīng)元，最終減緩漸凍癥患者神經(jīng)元的損害。今年3月，神濟(jì)昌華啟動了SNUG01的第二次IIT（研發(fā)者發(fā)起的臨床研究），探索不同劑量下鞘內(nèi)注射SNUG01治療漸凍癥患者的安全性、耐受性及初步療效。

鞘內(nèi)注射是用一根長達(dá)10厘米的腰穿針，從患者腰部穿刺進(jìn)椎管內(nèi)進(jìn)行藥物注射，在啟動臨床試驗(yàn)之前，需要在動物中做大量的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，研究員需要在體長幾厘米的小鼠身上進(jìn)行鞘內(nèi)注射的給藥操作，難度陡然提高。

“給小鼠注射時(shí)，手抖一下就可能打歪，漏液到皮膚或者血液里，這樣藥物在不同器官中的分布就會存在差異，沒法達(dá)到預(yù)期效果。為了確保實(shí)驗(yàn)的可靠性，我們甚至在CRO（合同研究組織）的競標(biāo)過程，增加了鞘內(nèi)注射成功率的檢測，作為競標(biāo)勝選的重要指標(biāo)之一，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有個(gè)別的非常有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員操作成功率才會高。”

彭林告訴記者，在新藥開發(fā)過程委托CRO進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)很常見，但由于罕見病患者數(shù)量較少，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)體系并不完善，哪怕是身經(jīng)百戰(zhàn)的CRO，接下罕見病藥物的訂單也充滿挑戰(zhàn)。以漸凍癥為例，目前全球具有相關(guān)動物模型的CRO屈指可數(shù)，只有美國的杰克森實(shí)驗(yàn)室（The Jackson Laboratory）可提供120余種小鼠模型用于漸凍癥研究。此外，不同藥企開展藥物研究的方法不同，其中某些方法對于CRO來說可能是全新的，它們需要事先練習(xí)一段時(shí)間，才能確保操作的準(zhǔn)確性和可靠性。

對于企業(yè)來說，這是雙刃劍，一方面，藥物研發(fā)的高技術(shù)門檻讓想要追趕或模仿的競爭對手面臨困難；但另一方面，走在前面的藥企只能自己摸索，有時(shí)還要交些試錯的“學(xué)費(fèi)”?？蓡栴}是，選擇罕見病藥物賽道的初創(chuàng)企業(yè)都是“窮孩子”，必須一分錢掰成兩半花。

據(jù)彭林透露，2022年至2024年，公司已先后獲得9家投資機(jī)構(gòu)投資，累計(jì)融資金額超1億元。目前，公司借助這些資金完成了SNUG01的科研成果轉(zhuǎn)化、IIT與中美IND（臨床試驗(yàn)申請），公司已計(jì)劃在今年啟動新一輪融資。

彭林正在介紹漸凍癥藥物研發(fā)管線 圖片來源：受訪者提供

蔡磊讓投資人看到漸凍癥，藥企選擇出海

在漸凍癥領(lǐng)域，2024年是國內(nèi)藥企突破最多的一年，除了神濟(jì)昌華的SNUG01，還有三款國產(chǎn)漸凍癥藥物引發(fā)關(guān)注，分別是中美瑞康的FUS基因靶向小干擾RNA（siRNA）療法RAG-21、上海澳宗生物的TTYP01（依達(dá)拉奉片）、士澤生物的iPSC衍生細(xì)胞藥物。其中，TTYP01是劑型創(chuàng)新藥物，iPSC衍生細(xì)胞藥物和RAG-21分別為細(xì)胞療法和小核酸藥物。

從時(shí)間看，三家公司漸凍癥藥物的研發(fā)突破均發(fā)生在蔡磊確診漸凍癥的2019年之后，很多人認(rèn)為是蔡磊以一己之力推動了行業(yè)發(fā)展。但一個(gè)容易被忽視的細(xì)節(jié)是，2021年，蔡磊曾經(jīng)把能接觸到的投資機(jī)構(gòu)高管和企業(yè)家拜訪了一遍，希望能完成“融10億元”“推動20條藥物管線”的小目標(biāo)，最終幾乎無功而返。

對此，彭林有自己的理解。他認(rèn)為，蔡磊的個(gè)人事跡和努力會讓投資界對漸凍癥領(lǐng)域給予更高的關(guān)注，但一個(gè)成熟的投資人不會因此改變自己的投資邏輯。通過與投資機(jī)構(gòu)的接觸，他發(fā)現(xiàn)投資人一般關(guān)注三件事情，其中藥物機(jī)制和效果排在首位，然后是團(tuán)隊(duì)的轉(zhuǎn)化能力和商業(yè)化前景，說得再直白點(diǎn)，“技術(shù)要solid（扎實(shí)），產(chǎn)品要promising（有前景），團(tuán)隊(duì)執(zhí)行力要高還要會省錢”。

實(shí)際上，在醫(yī)藥融資緊縮的這兩年，投資機(jī)構(gòu)的信心也在降低。彭林坦言，從短期或中期來看，以神濟(jì)昌華為代表的研發(fā)漸凍癥藥物的企業(yè)很難產(chǎn)生商業(yè)化收入，因此目前國內(nèi)藥企傾向出海，一是可以通過授權(quán)合作的形式保證企業(yè)現(xiàn)金流的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，二是拿到FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的臨床批件，可以讓投資機(jī)構(gòu)心里更有底，為融資加分。

一方面，美國為鼓勵罕見病藥物研發(fā)，出臺了一系列臨床激勵政策，獲得孤兒藥資格認(rèn)定后，企業(yè)還可以享受臨床試驗(yàn)費(fèi)用25%的稅收抵免，對于漸凍癥藥物研發(fā)企業(yè)是不小的吸引力；另一方面，當(dāng)?shù)鼐劢购币姴∷幬镅邪l(fā)的PI（主要研究者）數(shù)量更多，基本來自哈佛大學(xué)、斯坦福大學(xué)、NIH（美國國立衛(wèi)生研究院）等頂尖學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，對全球藥物持開放態(tài)度。

另外，美國的商業(yè)保險(xiǎn)體系較為發(fā)達(dá)，創(chuàng)新藥物或療法的定價(jià)更高，可以為漸凍癥藥物的市場推廣提供有力支持。

例如，在美國，除了已過專利保護(hù)期的利魯唑，其余三款藥物的定價(jià)均較高，其中依達(dá)拉奉的定價(jià)是16萬美元/年（合人民幣約115萬元/年），Albrioza的價(jià)格為15.8萬美元/年（合人民幣約114萬元/年），Tofersen的價(jià)格則約為19萬美元/年（合人民幣約136萬元/年）。

“我們其實(shí)也希望在國內(nèi)呼吁一下，對于創(chuàng)新治療方式的定價(jià)和支付途徑上未來能更友好一些。”彭林告訴記者，他已經(jīng)感覺到國內(nèi)尊重原始創(chuàng)新，讓原始創(chuàng)新得到應(yīng)得的回報(bào)的氛圍已經(jīng)越來越好，他對未來充滿信心。

研發(fā)力量中初創(chuàng)企業(yè)居多，研發(fā)戰(zhàn)線長度難以預(yù)測

根據(jù)生物醫(yī)藥研發(fā)的“三10理論”，一款創(chuàng)新藥的研發(fā)需要10億美元投入、10年研發(fā)周期和1/10的成功概率。擁有雄厚資金的生物制藥企業(yè)似乎更應(yīng)是漸凍癥藥物的主力，但據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者梳理，無論在國外還是國內(nèi)，研發(fā)漸凍癥藥物的藥企多為初創(chuàng)企業(yè)。

每經(jīng)記者據(jù)公開資料制圖

在彭林看來，這是Biotech（生物科技公司）與BioPharma（生物制藥公司）的分工：在國際上，像輝瑞、默克這樣的大型藥企，其優(yōu)勢在于擁有成熟的體系。一旦確定了某個(gè)靶點(diǎn)，不同職能的專業(yè)人員就像“工程師“一樣，按部就班地推進(jìn)臨床前和臨床試驗(yàn)，整個(gè)流程非常成熟且穩(wěn)定。然而，這種模式的缺點(diǎn)是難以覆蓋每一個(gè)細(xì)分領(lǐng)域。而Biotech公司更專注于某個(gè)技術(shù)或疾病領(lǐng)域，一旦試驗(yàn)數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好，就可能會被大型藥企收購。這種分工構(gòu)成了一個(gè)完整的生物醫(yī)藥生態(tài)系統(tǒng)。

“這是因?yàn)椋瑵u凍癥藥物的真正突破還是要靠基礎(chǔ)科研?！睋?jù)彭林觀察，目前國內(nèi)初創(chuàng)藥企的團(tuán)隊(duì)中至少有一位來自頂尖高?；蚩蒲性核目茖W(xué)家，他們本身具備相關(guān)科研背景，在基礎(chǔ)研究取得成果后創(chuàng)業(yè)或跳槽到藥企，憑借專業(yè)知識著手開發(fā)藥物，而許多成立時(shí)間更長的大藥企可能不具備這樣的條件。

但彭林認(rèn)為，在國內(nèi)，這一生態(tài)系統(tǒng)尚未完全成熟，主要表現(xiàn)大多數(shù)藥企和生物科技公司的業(yè)務(wù)交叉多于分工，大藥企傾向于全方面的管線布局，涉獵眾多疾病領(lǐng)域，而生物科技公司也更傾向于獨(dú)立發(fā)展，并購文化還不夠發(fā)達(dá)。作為一家Biotech的聯(lián)合創(chuàng)始人，彭林希望國內(nèi)的大型藥企可以更多地與Biotech公司展開合作。

另外，商業(yè)化也是大型藥企決定是否入局漸凍癥的重要因素。數(shù)據(jù)顯示，全球漸凍癥患者數(shù)量在2015年約為22.28萬例，預(yù)計(jì)到2040年將增加到37.67萬例，增長69%。但是就全球癌癥患者數(shù)量，從商業(yè)角度考量市場空間更為廣闊。

彭林認(rèn)為，目前還很難預(yù)測攻克漸凍癥的戰(zhàn)線會有多長，但他相信在未來10年~20年里，藥物研發(fā)有機(jī)會“以時(shí)間換空間”，讓漸凍癥逐漸像某些腫瘤一樣，從一種確診即判死刑的疾病，轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可以通過藥物延緩進(jìn)展的慢性疾病。